由于肿瘤本身对人体的消耗和化疗所致食欲不振、恶心呕吐而引起的摄入不足,所以肺癌患者化疗期间应本着高蛋白、高热量、易消化、低脂肪的原则来安排饮食。从现代营养学角度来看,各种肉类、鱼类的蛋白质营养价值和热量较高,在主食上应该粗细搭配,力求多样化。多吃些玉米、黑豆、黑芝麻、花生、小米、黑米等营养价值高的食品,多食蔬菜和水果,因其中含有人体所必须的营养素,尤其是各种维生素和纤维素,如卷心菜、菜花、白萝卜、油菜、香菇、银耳、苹果、梨、大枣、狝猴桃、柑橘类等。若化疗中出现食欲不振、恶心呕吐,可酌加山楂、白扁豆、白萝卜、鲜芦根、鲜藕、姜汁、薏米、陈皮等,熬粥频服,可健脾开胃、降逆止呕。若出现血象下降,饮食中酌用大枣、龙眼肉、动物肝脏、乌鸡肉、鸭肉、鳖肉等。(1)从营养供给角度看,应满足高蛋白、维生素丰富、热量充足的要求。化疗期病人食欲都较差,又有恶心、呕吐等反应,饮食以稀软易消化、少量多餐为好,如果进食量不够,可通过输液补充葡萄糖、维生素、氨基酸,必要时给予白蛋白。(2)进餐时间应避开化疗药物作用的高峰时间。如静脉用化疗药物,最好在空腹时进行,因为通过静脉给予高浓度化疗药物后可能有恶心和呕吐,空腹可减轻恶心、呕吐等症状。如果口服化疗药物,可能对胃有一定的刺激作用,以饭后服用为好,在药物经过2~3小时后吸收入血液,其浓度达到最高时,即使有消化道反应也是空腹状态,症状会轻得多。(1)更换食谱,改变烹调方法:一种新的食物可促进食欲,比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、虾、蟹、鸡等,有条件的可吃一些龟、甲鱼。改变烹调方法使食物具有不同的色香味,也可以增加食欲。但无论哪一种食物,烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度,方能顺利地消化吸收。(2)药膳开胃健脾:①山楂肉丁:山楂100g,瘦猪(或牛)肉1000g,菜油250g,及香菇、姜、葱、胡椒、料酒、味精、白糖各适量。先将瘦肉切成片,油爆过,再用山楂调料等囟透烧干,即可食用。既可开胃又可抗癌。②黄芪山药羹:用黄芪30g,加水煮半小时,去渣,加入山药片60g,再煮30分钟,加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益气活血,增加食欲,提高胃肠吸收功能的作用。(3)多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果:这类食物不但可以增加抵抗力,而且还可增加食欲。有些病人认为应忌食生、冷食物,但对水果蔬菜类应视情况对待。术后初期可吃菜汁和少量易消化的水果,每次量不宜多,应少量多餐。胃肠功能基本恢复后可以吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果,特别是化疗、放疗期,具有明显的开胃作用。(4)病友之间交流饮食经验:病友之间交流饮食经验不但可以取长补短,还有利于增加食欲,这对癌症患者是十分必要的。化疗是治疗肺癌的重要手段之一,化疗在杀伤癌细胞的同时也会杀伤正常细胞,同时恶心、呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道反应是化疗最常见也是患者最难过的毒副反应,因此化疗期间的饮食调节十分重要。肺癌化疗期间合理的饮食安排不但可以减轻这些胃肠道反应,而且还可以调整机体一般状态,以保证化疗的顺利进行。肺癌化疗期间如何调节饮食,以下几点需要注意:(1)饮食宜采用一些少油或不放油的清淡爽口食物或一些酸性食物,可起到开胃作用。避免进食辛辣、油炸、油腻、腌制、熏制食品。(2)少食多餐,避免过饱,在三餐之外可增加一些体积小热量高营养丰富的食品,如巧克力,蛋类制品。多吃富含维生素C和维生素A的蔬菜和水果,如西红柿、山楂、橙子等。(3)保持室内空气清新,避免接触可引起不适的气味如香烟、香水、消毒剂等气味。可在进食前口含冰片或薄荷糖等清凉小食品。(4)充分补充水分,提倡少量多次饮水、适当喝茶。(5)尽可能坐起来进餐饮水,进餐时试着与他人交谈或做深呼吸,鼓励家属陪伴。(6)克服恐惧心理,即使有恶心、呕吐也要坚持进食。肺癌病人在化疗时常常出现比较严重的毒性反应,如消化道反应、血常规、肝肾功能异常,给病人带来极大的痛苦,甚至影响化疗的正常进行。临床上除必要的药物预防外,饮食治疗是十分重要的一个方面,下面分类列举化疗毒性反应的饮食调理和方法。 (一)血象下降的膳食调理 肺癌化学治疗可造成骨髓再生不良,尤以白血球下降为、最为明显。为有效预防血象下降,在化学治疗时病人应补充高蛋白质饮食,如牛奶、大豆、瘦肉、猪蹄、海参、鱼、动物肝脏及红枣、花生、核桃、黑木耳、胡萝卜、赤小豆等。河蟹、黑鱼、牛肉、动物熬制的胶胨如驴皮胶(阿胶)、猪皮胶(肉皮胨)等也有助于提升白血球。中医最重视以脏补脏,因此在化疗期间也可适量增加动物骨髓,如牛、样、猪的骨髓炖烫,或用鸡血、鸭血、鹅血、猪血制作的饮食。同时也可多吃一些五黑食品,如黑芝麻、黑米、黑豆、黑枣等。中医认为“黑可入肾”,五黑食品可以补肾填髓,有助于血象的提高的。 (二)消化道毒性反应的膳食调理 肺癌的化学治疗可引起口腔黏膜炎,表现为黏膜充血、水肿、溃疡、疼痛等。此时要保持口腔清洁,进食后刷牙,补充高营养流质或办流质饮食,如莲子羹、雪耳羹、牛奶、豆浆、鲫鱼汤等。进食时避免过热、过酸及刺激性饮食,急性炎症可口含冰快以减少炎性渗出,出现溃疡可用蜂蜜20毫升加入研碎的维生素C0.1克,口含,每日2~4次。 化学治疗损伤胃肠道黏膜,可出现恶心、呕吐、上腹疼痛、纳差等。此时可进食开胃食品,如山楂、扁豆、山药、白萝卜、香菇等,同时要少食多餐,避免饱食感。进食要细嚼慢咽,饭后1小时不要平卧,可以散布,化疗前1小时不要进食水,进食时如恶心呕吐可口服鲜姜汁3~5毫升。 (三)肝肾损伤的膳食调理和预防 一些化疗药物可以引起肝损伤,出现转氨酶升高。此时应多吃苦瓜、绿豆芽、茶、香菇、木耳、猴头蘑等菌类食品,多吃富含维生素的水果,如狝猴桃、蜜桃、苹果、葡萄等,多喝绿茶、乌龙茶、蜂蜜水。如肝功损伤严重,可以用五味子20克,枸杞子20克炖鲫鱼汤。 一些化疗药物还可以引起肾损伤,如顺铂等。临床上在使用此类药物时要多饮水,多吃新鲜蔬菜和水果(碱性食品)。一旦出现肾功损伤要限制蛋白质摄入,合并水肿要少吃盐,多吃动物肾脏、乌鱼、菠菜和红苋菜,也可多吃一些富含水分又有利尿作用的食品,如西瓜、黄瓜、冬瓜、丝瓜。美国国立癌症研究学会在《饮食 营养 癌》一文中曾提出防癌饮食的六项建议,值得我们借鉴:1. 减少脂肪的摄取量 脂肪的摄取应少于总热量的30%。因大量脂肪、糖份会引起内分泌失调,激素分泌增加,过多的激素在一定条件下会引起恶性肿瘤。高脂肪饮食尤其与乳腺肿瘤、前列腺癌有关。2. 多吃新鲜蔬菜和水果 该类食品含有丰富的胡萝卜素和维生素C,可减少患消化道肿瘤的危险性。3. 避免腌、熏制品饮食 该类食品含有大量亚硝酸盐,在一定条件下可转化为强烈致癌物亚硝胺。长期食用易诱发食道癌和胃癌。4. 避免食用品污染 致癌物多数来源于污染,人们使用的食品添加剂、杀虫剂、农药等化学物或因霉变而产生的霉菌都会形成致癌物质,都易污染食物。5. 减少食品中变异因子的含量 食品中的突变因子有致癌危险性,有的在食品中自然产生,有的在烹调中产生,特别是在火炖或高热处理食品过程中产生更多。提醒人们食品制作要讲究科学。6. 避免过量吸烟及酗酒 吸烟易患肺癌;过量饮酒易患结直肠癌,酒精引起的肝硬化易致肝癌;既吸烟又酗酒者易患口腔、喉头、食道和呼吸道肿瘤。
昨天有一位肠癌患者按期过来化疗,入院后查血常规:白细胞2.4X10^9/L,中性粒细胞0.7X10^9/L。患者说上次化疗后1周出现白细胞低,1.5X10^9/L,在当地医院打了升白针,第二天复查白细胞9.3X10^9/L,患者未再复查血常规,直至昨日入院。相信很多化疗患者都曾遇到类似的情形,临床上经常有患者咨询我们什么时候用升白针?用多久?首先我们来了解一下化疗后血常规的变化规律。绝大部分的化疗药物对骨髓都有抑制作用,具体表现为白细胞下降,贫血,血小板下降。其中红细胞的寿命最长,大概为120天,血小板寿命大约为8-12天,白细胞寿命为5-7天,所以化疗后白细胞下降是最常见的。化疗后白细胞下降的规律白细胞下降的最低点可能出现在化疗后的7-10天,因此我们推荐患者化疗后要定期复查血常规,一来是如果白细胞低下,需要及时升白,预防感染;二来上一次血象的异常程度可作为下一疗程是否需要调整药物剂量的依据。白细胞下降有什么危害呢?白细胞于我们人体的作用相当于边防战士于我们国家的作用,它是我们身体抵抗感染的卫士,因此白细胞下降之后容易合并感染,这也是为什么我们在每次化疗过程中及化疗前需要检测血常规的原因,如果白细胞和中性粒细胞太低,我们会推迟化疗,待血象恢复之后再给予化疗。对于一些根治性化疗,化疗的时间强度与疗效密切相关,因此我们需要确保化疗能够按时进行,为此,如果临床上预料到该方案可能会引起白细胞下降,我们将给予预防性的升白针。升白针的使用总体上可以分为两类:预防性和治疗性。预防性升白根据化疗方案的不同可将治疗后白细胞下降的风险分为三个等级:高风险(>20%):预防性给予升白针治疗,如胃癌化疗使用三药方案:多西他赛+顺铂+福尿嘧啶中风险(10-20%):根据患者情况考虑给予升白针,如mFOLFOX6方案,伊立替康/顺铂,表阿霉素+顺铂+5福尿嘧啶/卡培他滨,FOLFIRINOX三药方案等。低风险(<10%):不需要升白针< p="">对于中风险的情况可进一步根据患者因素考虑是否预防性使用升白针。如果患者具有以下任何一个因素的,可考虑给予升白针,没有危险因素的可观察。(1)既往接受过放疗或化疗(2)持续性的中性粒细胞缺乏(3)肿瘤侵犯骨髓(4)近期有手术和/或开放性伤口(5)肝肾功能异常(6)65岁以上患者接受全剂量化疗每程化疗前重新评估患者是否需要使用升白针。升白针预防性使用的用法是:长效升白针,化疗后24小时可使用,1次皮下注射短效升白针:化疗后24小时或化疗后3-4天开始使用直至度过化疗后白细胞的最低点(一般在化疗后7-10天)。治疗性升白对于没有预防性使用升白治疗,在化疗后出现白细胞下降,我们需要根据下降的严重程度和下降的时间点来判断如何升白。除了白细胞下降还有一种更加严重的情形叫发热性中性粒细胞缺乏(FN),是指出现空腔温度升高超过38.3°C或>=38.0°C超过1小时同时伴有绝对中性粒细胞计数<0.5X109/L或预期未来48小时将低于0.5X109/L。美国NCCN指南只推荐对于出现FN的患者进行升白针治疗,而且如果已经使用过预防性升白的患者不建议用短效的升白针,但未预防性升白的FN患者,如果有合并感染的风险,建议进行升白治疗,直至度过白细胞的最低点。升白治疗的副反应最常见的副反应是肌肉骨头疼痛,常见的是腰骶部骨头疼痛,这是骨头造血的表现,除此以外可能出现水肿,发热,乏力,感冒样症状。具体的临床操作临床中我们建议患者化疗结束后每3-5天复查一次血常规,尤其对于多次化疗的患者,更应该密切监测血常规,如果白细胞低于3.0X10^9/L,可考虑开始升白治疗,升白之后白细胞升高呈双峰型。第一峰是用药后2-3天,5-6天降到最低,后又升高,8-9天达到高峰。第一峰是升白针促进骨髓血池中已经有的成熟粒细胞向外周释放的结果。第二峰是升白针刺激骨髓粒系造血祖细胞增殖与分化成熟和释放进入对周血所致。出现第二峰才真正起到动员骨髓造血的作用。升白针的使用时间建议不少于3天。如果时间太短,仅能引起第一峰,而且停药白细胞容易降到最低点而出现感染、发热。在打升白针的过程中也需要密切监测血常规,以免过度造血产生类白血病现象,一般白细胞>10X10^9/L即可。不建议在化疗后当天打升白针,也不建议打完升白针当天就化疗,两者间隔时间最好大于24小时。主要是避免升白针刺激产生的中性粒细胞会被化疗药物破坏,加重化疗对骨髓储备功能的损伤,增加骨髓抑制的风险。欢迎关注本人的公众号“滚蛋吧消化道肿瘤”!扫描二维码可关注。本文系邱妙珍医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
EGFR-TKI相关皮肤毒性反应 随着肿瘤分子生物学理论的研究和生物工程技术的进步,分子靶向治疗已成为肿瘤诊治的风向标。2004 年以来,人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的相继问世(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等),使非小细胞肺癌(NSCLC)的诊治疗效明显提升。但皮肤毒性作为EGFR-TKI 类药物最常见的不良反应,发病率高达60%~80%,已严重影响患者的生活质量(QOL),甚至导致药物减量或治疗中止。 近年来,人们对EGFRTKI相关皮肤毒性的认识已悄然发生改变,2005 年加拿大Shepherd 教授主持的BR.21 研究中,厄洛替尼将晚期NSCLC 的中位总生存期由4.7 个月提高至6.7 个月,中位疾病无进展时间由1.8个月提高至2.2 个月,疗效喜人,但人们发现治疗组患者的皮疹发生率高达76%,12% 患者因皮疹被迫减量,14% 患者因皮疹中止治疗,皮疹的高发病率首次给人留下了深刻印象。在2008 年开展的全球大型多中心临床研究(TRUST 研究) 中,德国中心数据显示:厄洛替尼相关皮疹的发生率为68%,研究者惊奇地发现随着皮疹严重程度的增加,患者OS明显获益,人们开始认识到皮疹可能是EGFR-TKI 的疗效预测因素。2010 年日本学者针对EGFR 野生型患者进行了0705 号研究, 发现EGFR 野生型患者,应用厄洛替尼仍然有效,但皮疹发生率高达96%,暗示皮疹可能是影响患者QOL 的重要因素,如何有效降低皮疹的发生率?提高患者QOL ?已成为分子靶向治疗亟待解决的问题。本文主要分析EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的研究现状和最新进展,从发病机制、评估标准和治疗原则三个方面进行系统阐述,供临床医师参考。发病机制有待探索,各种学说尽显其长 皮肤毒性是EGFR-TKI 最常见的不良反应,主要表现为面部和躯干部的丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生等(表1)。虽很少危及生命,但可严重影响QOL,甚至中止治疗,发病机制尚不明确,多种学说对皮疹的产生进行了探讨。 美国Mario 等在2006 年对EGFR-TKI 相关皮疹的发病机制进行了深度探索,他们发现EGFR 主要集中分布在皮肤的基底层和基底上层,在EGFRTKI治疗前,基底层和基底上层EGFR 磷酸化,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Ki-67、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(p27)、角蛋白1(KRT1)和信号转导与转录激活子-3(STAT3)等正常表达。在接受治疗后,表皮细胞中磷酸化EGFR 被废除, MAPK 表达下降,使EGFR 调控的角质细胞生长和分化不成熟,p27、KRT1 和STAT3 上调。随后炎症细胞化学诱导物CXCLs 和CCLs 在白细胞的参与下释放各种酶,引起组织坏死和细胞凋亡,最终导致角质细胞凋亡,血管膨胀,表现为表皮层厚度下降,薄角质层缺乏原有的坚韧特点,提示分化异常。 美国Emma 教授等研究发现EGFR-TKI 相关性皮疹的病理演变过程具有一定特异性,且与痤疮和EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变存在一定差异。痤疮早期表现为脂肪增生,脂类释放入毛囊,随后粉刺形成,痤疮病毒进行性生长,导致滤泡壁破裂,滤泡内容物释放,粉刺增长迅速,最终嗜中性粒细胞介入引起炎症。而EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变病理表现为早期损坏皮脂腺和滤泡上皮,进而因发育不全导致毛囊皮脂腺收缩,滤泡管内现多种毛球,随后引起毛发生长周期失常,角质层上皮分化变异。对于EGFRTKI相关皮疹与前两者的病理演变过程存在一定差异,首先早期表现为损坏皮脂腺和滤泡上皮,随后释放炎症介导的细胞因子,进而导致DC、T-cell、巨噬细胞涌入,最终使潜在的病毒增殖引起结构异常改变。 从临床表现上来看,皮疹的发展进程主要可分为四个阶段:治疗后第0~1 周,患者皮肤出现红斑及水肿伴感觉障碍;第1~3 周,出现丘疹脓疱样皮疹,局部破溃,剧烈瘙痒,部分患者耐受性较差,严重者需药物减量或中止治疗。治疗后第3~5周,局部皮疹开始出现结痂,瘙痒和皮肤破溃症状略减轻,第5~8 周出现局部红斑,引起毛细血管扩张症。美国Roman 教授等在2012 年ASCO 年会上对皮疹出现的时间窗进行了研究报道,发现大多数EGFR-TKI 相关皮疹在2 周内出现,峰值在3~5 周,随后逐渐减退,如非必须,不应减量。出疹时间达10周的患者,OS 较好,提示我们治疗时间窗将在EGFR-TKI 相关皮疹的治疗中占有重要作用。有关EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的发病机制更加深入的研究值得人们期待。评估标准亟待完善,MASCC 模式值得推广 目前国内外临床试验普遍应用美国国立癌症研究所常见毒性反应标准(NCI-CTCAE 3.0 版)进行评估,但由于EGFR-TKI 相关皮疹具有一定特异性,它与普通皮疹、痤疮等在临床表现和病理学改变等方面存在差异,因此现行NCI-CTCAE 3.0 版是否适合于EGFR-TKI 相关皮疹的评估仍有待商榷。 2011 年,美国纪念Sloan-Kettering 癌症中心牵头成立全球知名的MASCC(MultinationalAssociation for Supportive Care inCancer)皮肤毒性管理协作组。该协作组是一个国际多中心合作组织,由著名皮肤病学专家Mario 教授担任组长,成员遍布各大洲,包括皮肤病学专家、肿瘤姑息治疗专家,药理毒理学专家和生活质量评估专家等。MASCC 协作组以 “当接受分子靶向治疗时,请关注你的皮肤、毛发和指甲”为口号。通过汇集全球医疗资源, 于2011 年制定了EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的诊疗规范。经讨论认为单纯应用NCICTCAE3.0 版并不能准确评估EGFR-TKI 相关皮疹, 推荐以NCI-CTCAE 4.0 为基础,融合MedDRA 医学术语及分类,特别关注与患者健康相关的生活质量(Health-relatedquality-of-life,HQOL)、日常活动度(Activities of dailylife, ADL)和患者叙述的预后(patient reported outcomes,PROs),同时需遵守FDA 规定对皮肤毒性进行详细描述和随访。NCI-CTCAE 4.0 由美国卫生和公众服务部于2009年4 月发布,对于皮疹的评估较NCI-CTCAE 3.0 版本进行了部分更改(表2)。 此外,MASCC 协作组强调治疗理念的更新,我国针对EGFR-TKI 相关皮疹处理的理念较落后,目前面临的形式比较严峻。基层医生因基础知识更新和接触患者有限,多数仅依靠个人主观臆断对患者进行对症处理,上级医院医生可能参照一些治疗指南或上网查阅相关进展,但最终处理方式和疗效仍与国外有较大差距。目前亟需参照MASCC 协作组模式,开展多学科协作诊疗(MDT),同时发挥祖国中药医优势,开展中西医结合治疗的转化性研究可能是未来的发展趋势。解析诊治手段,分享欧美进展 欧洲专家对EGFR-TKI 相关皮疹的诊疗共识推荐采用MDT 模式,这样可以使皮肤毒性降低至最小,有效限制严重症状的发病率,提高患者依从性,避免更改治疗方案(放疗或EGFR-TKI 药物治疗) 并获得最佳预后。治疗前要求对皮疹进行详细分级,分级标准改编自NCI-CTCAE 3.0 版。 美国专家对EGFR-TKI 相关皮疹的诊治共识与欧洲基本总体类似,但对一些细节进行了修正,特别是强调患者的自身感觉,体现以患者为中心,医生辅助患者治疗的特色模式。 总之, 人们对EGFR-TKI相关皮肤毒性反应的关注角度正悄然发生改变,逐渐推广“以患者为中心,以医生为辅助,以靶向治疗为利器”的个体化、人文化治疗理念。作为近年来多项国际重要会议的讨论热点,EGFR-TKI 相关皮肤毒性的评估和处理必将在未来几年获得明显改善。如何将祖国医学的传统经验方与现代诊治手段相结合?将是国人在此方面获得成就的极佳突破点。
化疗药物可以引起便秘,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂,其中长春新碱可影响肠道的运动功能而产生便秘和麻痹性肠梗阻,老年人或用高剂量长春新碱时较易发生,症状于用药后3d内发生,2周内消失,不一定伴有周围神经病变。其他因素包括:肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。 另外,吗啡制剂你也可引起严重便秘。防治便秘的措施多食富含纤维性食物,有助于软化粪便;进行适当的运动,有助于胃肠道蠕动;适当补充液体,防止呕吐和腹泻所导致的脱水;对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂,可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂,如酚酞、番泻叶、开塞露等;可以应用胃肠动力药物,如西沙比利、莫沙比利等;必要时给予灌肠。
一哪些患者更适合靶向治疗晚期患者有EGFR突变,尽早用靶向治疗晚期非小细胞肺癌当中,有一部分患者出现了某种特定的基因突变,这种基因突变会导致癌细胞无限增殖,并容易向外侵袭,破坏正常细胞的功能。这种特定的基因突变就像一个靶子,靶向治疗就是针对这个靶子进行攻击。晚期非小细胞肺癌,作为靶子的基因突变有较多,最常见的是EGFR基因突变,攻击这个突变的药叫EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)。目前中国版肺癌指南批准,存在EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者,需尽早进行EGFR-TKI治疗。研究显示,EGFR-TKi治疗后,患者中位无进展生存期长达13个月。也就是说,将每位患者从开始治疗到出现肿瘤扩大、转移的时间(即无进展生存期)进行统计,累积到50%患者所对应的时间为13个月,即有50%患者可以在13月内肿瘤不出现进展。此外,患者中位总生存期则达27个月。B.腺癌是使用靶向治疗的优势人群理论上通过基因筛查,检测患者是否存在特定的基因突变,才能决定是否进行靶向治疗。然而调查发现,由于观念、费用以及取材困难等原因,2012年中国的非小细胞肺癌患者只有20%做了EGFR基因突变检测,40%的受访医生表示所在的医院无法进行EGFR检测。那么,不知道有没有基因突变,该怎么治疗呢?事实上,非小细胞肺癌包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等。在中国,肺腺癌的患者EGFR突变率约为50.2%,也就是说,2个肺腺癌患者中就有1个是EGFR突变。而肺腺癌患者中不吸烟的人突变率更高,约为60.7%。因此,亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者也被认为是靶向治疗的优势人群,这类人群使用厄洛替尼治疗后,疾病得到控制、肿瘤不发生进展的时间更长。C.既没有突变也不是优势人群,也有靶向治疗机会如果晚期非小细胞肺癌患者既没有EGFR突变,也不是靶向治疗的优势人群,是否就不能使用靶向治疗了呢?研究发现,当晚期肺癌患者化疗失败后,如果用安慰剂治疗,中位总生存期为4.7个月,即有且仅有50%的患者可以活过4.7个月,而使用厄洛替尼治疗,这个数字是6.7个月。也就是说,化疗失败后患者进行靶向治疗,死亡风险可以降低30%。因此,即使不是突变患者或优势人群,晚期非小细胞肺癌患者在整个治疗过程中也应该给予一次靶向治疗的机会。D.不想化疗或不耐受化疗,也可尝试靶向部分晚期肺癌患者,由于无法耐受化疗的毒副作用,化疗方案已面临“无药可用”的局面。对于这类不能或不想接受化疗的患者,如高龄、病情严重等,也可以考虑直接使用靶向治疗。因为靶向治疗对正常的细胞伤害小,副作用轻微,相较于化疗,病人更能耐受,适合身体状况差的患者二 与化疗相比靶向治疗有哪些优势呢A.靶向治疗能有效延长患者生存时间如果有EGFR基因突变,这样的晚期肺癌患者使用TKI(如盐酸埃克替尼),疗效是常规化疗的2-3倍。如果接受化疗,患者一般在4.1个月后就会出现肿瘤进展;而接受TKI靶向治疗,通常在12.9个月时,肿瘤才发生进展,即延长了患者8.8个月的生命。B.靶向治疗毒副反应小由于化疗常常是“敌我不分”,在杀死癌细胞的同时也伤及了正常细胞,可谓是“伤敌一千自损八百”。因此,化疗的副作用往往非常多,如骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、神经毒性、肝肾功能损害等。晚期肺癌患者在化疗时除了忍受疾病本身带来的痛苦,也常常不堪化疗副作用的折磨,十分难受。靶向治疗只针对特定的肿瘤细胞发挥作用,对正常细胞伤害小,毒副作用相对化疗少很多。最常见的不良反应为皮疹、腹泻等,大多为轻中度。C.靶向治疗有助提高患者的生活质量晚期非小细胞肺癌患者,不仅要追求活得长,还要活得好,即需要有质量的活着。研究发现,与安慰剂相比,晚期肺癌患者使用靶向治疗后,在整体状况、躯体症状以及情感等方面都有明显改善。在整体状况方面,采用靶向治疗的患者精神状态明显更好。尤其在化疗时需要住院,还需输液治疗。而使用靶向治疗则只需口服用药,定期复查就行了。患者脱离了“因病被迫住院或在家休息”的状态;在躯体症状方面,使用靶向治疗的患者由于身体状况更好,可以满足日常生活的需要,还可以出去旅游度假.此外,由于靶向治疗毒副反应小,患者能够耐受,不必过多忍受副反应的折磨,更能享受生活;在情感方面,采用靶向治疗的患者对自己“可能会去世”的忧虑显著低于采用其他治疗方式的患者。三有哪些靶向药物可供选择目前国内有三种肺癌的靶向药物,分别为盐酸埃克替尼(凯美纳)、厄洛替尼和吉非替尼。国内外多项权威研究证实三种药物的疗效相似,对于延长病人的无进展生存期和生活质量均有明显的改善;从副反应来看,三种药物的副反应均远远低于化疗,且少有血液学的毒性发生;就三种TKI的副反应来比较,柳叶刀肿瘤杂志报道:盐酸埃克替尼(凯美纳)的副反应远远小于其他两个靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼。从药物经济性来看因为盐酸埃克替尼是国内生产,月均治疗费用1万1千元,总治疗费用7万1千元也远远低于其他两个靶向药物。(比其他两个靶向药物便宜5千到1万元不等,且办理赠药更方便,无需提供收入证明)
在临床上,化疗往往不是一次或两次就能解决问题的。如果一位患者在化疗后出现了粒细胞缺乏甚至合并感染,在经历了一番「风雨」后,终于感染得到控制、白细胞恢复正常。相信在后继的化疗中,医师会掂量化疗的剂量。按照传统的处理原则,此时应将化疗药物减量,以保证治疗的安全。 但药物的减量就意味着疗效的下降,患者可能因此而失去疾病治愈的机会。而不减量的话,相信没有哪个医生有勇气对「前车之鉴」置若罔闻、让患者冒着巨大的FN(发热性中性粒细胞减少)的风险,接受一次又一次的化疗。同时患者及家属也因下次化疗需要减量的消息而对自己的化疗疗效及预后感到深深的忧虑。此时,医师希望能有一个两全其美的办法——既能足量的给患者化疗,又能避免足量化疗的骨髓抑制并发症。于是,G-CSF(重组人粒细胞集落刺激因子)出现在我们的视野中,即G-CSF的预防性应用。 G-CSF的预防性应用,包括「次级预防」和「初级预防」。 次级预防 「亡羊补牢,为时未晚」 所谓「次级预防」,可以简单的这样理解:患者在前一次的化疗中出现了粒细胞缺乏并发热,在后继的化疗中,为避免因化疗减量而导致的疗效下降,继续原标准剂量强度的化疗,但是在化疗后的24~48小时,在白细胞还没有低下来的时候,就提前给上G-CSF。这样,既保证了治疗的强度,又降低了化疗后FN的发生风险,所谓「亡羊补牢,为时未晚」。 此外,患者化疗后白细胞恢复缓慢、乃至不得不使原计划的化疗时间延迟,则在后继的化疗后也可以考虑给予预防性的G-CSF,以保证化疗按时进行。 预防性应用的持续时间,基本上也要跨越化疗后白细胞最低的「波谷」一般为&-14天。因为这种预防是在既往已经出现过化疗后粒细胞缺乏合并感染的基础上应用的,所以叫做「次级预防」。 初级预防 「未等亡羊,先行加固」 比「次级预防」更积极的措施,是「初级预防」,即「未等亡羊,先行加固」。在患者第一次接受某一方案化疗后的24~48小时,即给予预防性的G-CSF。但如前所述,白细胞减少在化疗后是一件很常见的事情,所以,并不是所有的患者都需要采取预防措施的。 初级预防的应用,仍旧基于化疗后感染风险及其后果的评估。因此,医师需要综合考虑化疗方案、患者身体状况和患者的合并症。只有那些高危的、可能在化疗后出现状况的患者,才需要在化疗后采取预防措施,这些高危因素主要包括化疗方案和患者2个方面。 1化疗方案 在化疗方案这方面,主要考虑的是化疗强度。如果某一化疗方案使用后,出现FN的风险在20%以上,相信让患者冒着巨大的FN风险来「硬上」化疗,医师的内心总会是惴惴的,而随意的减量又可能影响总体的治疗效果。此时,从第一周期化疗开始,化疗后的预防性G-CSF应用就是需要考虑的事情了。 比如用于淋巴母细胞淋巴瘤的高强度化疗方案HyperCVAD/MA,化疗后患者均会出现严重的骨髓抑制,且持续时间长,如不给予主动的干预,大多会合并感染。此时,在首次化疗后的24~48小时即常规给予「升白针」就属于「初级预防」。 2患者方面 在患者方面,即便化疗方案FN的发生风险在20%以下,如果患者年老体弱、有前述的慢性病,或是高龄、治疗耐受性差,患者一旦感染可能就「命悬一线」,也需要在化疗后给予「升白针」度过危险期。 其中,对于65岁以上的老人,体内正常造血组织较中青年明显减少,其骨髓的抗打击能力自然不能与青年人同日而语,足量化疗后白细胞减少的发生率高、程度重、持续时间长、恢复慢,在此期间感染发生率高,而一旦感染就可能「出事儿、要了命」。 则这些患者在接受高强度的化疗时,即便化疗方案FN的发生率在20%以内,也需要考虑给予预防性的G-CSF。 3既往治疗史 此外,对于既往多次化疗或放疗的患者,或是疾病浸润骨髓的患者,其骨髓的代偿能力差,也需要在化疗后考虑G-CSF的预防性应用。对于术后或有开放性伤口的患者,以及那些存在心、肺、肝、肾等基础疾病的患者,或是易于感染,亦或是感染后出现并发症的风险大,这些患者也需要考虑G-CSF的预防性应用。 目前,越来越多的患者在放疗后序贯化疗。放疗后往往白细胞长期处于较低的水平,使医师不敢大胆的去化疗。 究其原因,成人的造血随着年龄的增长,逐渐向心性萎缩,最后主要残留在椎骨等中轴骨和骨盆、颅骨等不规则骨几个有限的部位。如果放疗的照射野正好包括了这些骨骼(哪怕是临近),那你不异于端了患者造血细胞的「老窝」。 这些患者放疗后白细胞持久的减少就不难理解了,对于这些患者,如果治疗前患者的中性粒细胞即低于1.5×109/L,也需要考虑预防性的G-CSF应用。 「升白针」用法 预防性应用的方法及剂量 对于G-CSF的预防性应用,原则上是在细胞毒化疗后的24~72小时开始,每天5 ug/kg,皮下注射,用药要跨越中性粒细胞波谷,直到恢复到稳定的安全水平(一般2.0~3.0×109/L)。 预防性应用的用药时间比较长,每天打针也是件痛苦的事,所以更多的是使用长效升白针,即PEG-G-CSF,总量3-6毫克,成人体重大于45kg推荐6mg,一次皮下注射给药,药物可以持续发挥作用14天,这样,化疗后打一针就出院了,使治疗更安全、便捷。 需要说明的是,预防性应用G-CSF,只是降低了FN的发生风险,减轻白细胞抑制的程度,缩短了粒细胞缺乏持续的时间,用药期间,患者仍旧有发生粒细胞缺乏的可能。
2014-08-04 18:21来源:中华结核和呼吸杂志作者:中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟字体大小-|+本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK 和 ROS-1 融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗,最终得出:对于功能状态评分 0~1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者,在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下,推荐在一线化疗(卡铂 / 紫杉醇或顺铂 / 吉西他滨)基础上联合贝伐单抗(贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证,但预计不久能获得 CFDA 批准);肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,死亡率亦居癌症的首位,其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)占肺癌的 85% 以上,而且大部分就诊时已属晚期。近年来在 NSCLC 的治疗上,化疗的地位虽然没有发生根本动摇,但其疗效已达到一个平台,毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻,已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期 NSCLC 分子靶向治疗的相关问题,并形成了适合我国国情的晚期 NSCLC 分子靶向治疗专家共识(2013 版)。1. 驱动基因检测1.1. 表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变大量研究结果表明,EGFR 基因突变状态是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期 NSCLC 最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子 18~21,其中 19 外显子缺失及 21 外显子 L858R 点突变是最常见的对 EGFR-TKI 治疗敏感的突变(EGFR 敏感突变)。多项研究结果证实,在非选择性中国 NSCLC 患者中,EGFR 总突变率约为 30%,腺癌患者突变率约为 50%,不吸烟腺癌可高达 60%~70%,而鳞癌患者仍有约 10% 的 EGFR 敏感突变率 [1-2],因此,需要提高临床医生常规进行 EGFR 基因突变检测的意识。肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于 EGFR 基因突变的检测。无论采用哪种标本,均应保证标本含有至少 200~400 个肿瘤细胞。血液标本用于 EGFR 基因突变检测的方法尚不成熟,敏感度不如组织标本,建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制 [2]。目前 EGFR 基因突变的检测方法很多,包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)基础上的方法,如蝎形探针扩增阻滞突变系统法(scorpion amplification refractory mutation system,scorpionARMS)、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等,各有优缺点,目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。DNA 直接测序法应用广泛,可检测已知的突变和未知的突变,但对标本的肿瘤细胞含量要求较高,一般要求标本中肿瘤细胞的比例在 50% 以上,至少不低于 30%。基于实时荧光定量 PCR 基础上的方法(如 ARMS 法)较直接测序法更加敏感,可检测样品中 1.0%~0.1% 的突变基因,更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS 方法操作简单,是目前临床上较常用的方法之一,但只能检测已知的突变,且标本需进行预处理,检测费用较高。1.2. 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因ALK 融合基因是新发现的 NSCLC 驱动基因,其中棘皮动物微管相关类蛋白 4(EML4)基因与 ALK 的融合(EML4-ALK)为最常见类型。ALK 融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者,且通常与 EGFR 基因突变不同时存在于同一患者。NSCLC 患者中 ALK 融合基因的发生率约为 5%,而在 EGFR、KRAS、HER2 或 TP53 等基因无突变的 NSCLC 患者中,ALK 融合基因阳性率达 25%;我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%~42%[4]。目前检测 ALK 融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术(FISH)、基于 PCR 扩增基础上的技术和免疫组织化学方法(IHC)。FISH 目前仍是确定 ALK 融合基因的参照标准方法,但价格昂贵,操作规范要求较高,尚不适用于 ALK 阳性患者的筛查。实时荧光定量 PCR 操作简便,敏感度高,但需要特定的试剂盒和仪器,目前已经有获得我国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于临床检测的实时荧光定量 PCR 商业化试剂盒。IHC 简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的 D5F3(cellsignaling)和 5A4(Abeam)抗体特异度和敏感度分别达到了 100% 和 95%~99%。VentanaALK 融合蛋白 IHC 诊断试剂盒在不影响特异度的前提下,进一步提高了敏感度,与 FISH 结果的吻合率达到 98.8%,可重复性达 99.7%,已经获 CFDA 批准用于诊断 ALK 阳性的 NSCLC 患者。实验室检测时应根据组织标本类型和实验室条件选择合适的检测技术,标本的质量控制应由有经验的病理科医生负责,当怀疑一种技术的可靠性时,可以采用另一种技术加以验证 [4]。1.3. ROS-1 融合基因R0S1 是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式,是新近发现的 NSCLC 驱动基因,CD74-ROS-1 为其常见类型,在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%[5],年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高,并且常与其他驱动基因无重叠。ROS-1 融合基因与 ALK 融合基因的临床特征非常相似,提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测 ROS-1 融合基因的方法有多种,但目前最常用的检测方法是 FISH 法 [5]。结论:NSCLC 患者治疗前应尽量获取标本,进行 EGFR 基因突变检测;EGFR 检测标本需要经过病理科医生进行质量控制,选用合适的检测方法进行检测,推荐采用高敏感度的检查方法,如 ARMS 法;对于没有 EGFR 基因突变的患者,建议进行 ALK 和 ROS-1 融合基因检测;建议有条件的单位同时进行 EGFR 基因突变、ALK 和 ROS-1 融合基因检测。2.EGFR-TKI2.1. 一线治疗2009 年报道的 IPASS 研究是一项大型国际多中心随机对照的 III 期临床研究 [6],主要终点为无进展生存期(PFS)。结果显示,对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者,一线应用吉非替尼的 PFS 显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者,两组 PFS 分别为 9.8 和 6.4 个月,吉非替尼组的客观缓解率(ORR)也显著提高,耐受性良好,生命质量显著改善。但两组的总生存期没有差异,可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究,开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。WJTOG3405 研究是一项开放、多中心、随机对照的 III 期临床试验,在 177 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂 / 多西紫杉醇的疗效,结果显示两组 PFS 分别为 9.2 和 6.3 个月,吉非替尼组显著优于顺铂 / 多西紫杉醇组 [7]。NEJ002 研究在 230 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂 / 紫衫醇的疗效,结果显示吉非替尼组的 PFS 显著优于卡铂 / 紫杉醇组(10.8 和 5.4 个月)[8]。OPTIMAL 是一项由中国胸部肿瘤研究组(CTONG)发起的随机、DI 期临床研究,在 165 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨 / 卡铂的疗效。结果显示两组的 PFS 分别为 13.1 和 4.6 个月,厄洛替尼组显著优于吉西他滨 / 卡铂组 0.16,,厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组,而两组的总生存期无差异 [9]。但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短,中位总生存期为 11.7 个月(21 例),仅接受 EGFR-TKI 的患者中位总生存期为 20.6 个月(33 例),EGFR-TKI 治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达 30.4 个月(94 例),提示 EGFR-TKI 对于 EGFR 基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献 [10]。EURTAC 研究相当于在高加索人群中进行的 OPTIMAL 研究,即在 EGFR 基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174 例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗,主要研究终点为 PFS,结果表明,两组的 PFS 分别为 9.7 和 5.2 个月,厄洛替尼组显著优于化疗组 [1]。近期,一项随机 III 期临床研究(FASTACT-II)结果提示,在非选择性晚期 NSCLC 患者中,双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗 6 个周期,继以厄洛替尼维持治疗与对照组(双药化疗加安慰剂)的 PFS 分别为 7.6 和 6.0 个月,总生存期分别为 18.3 和 15.2 个月。对 EGFR 基因突变状态的亚组分析结果显示,仅 EGFR 基因敏感突变的患者获益,而 EGFR 野生型患者并未从这种治疗模式中获益 [12]。一项国际多中心随机对照的 III 期临床研究 LUX-LUNG3 结果显示,对于晚期 EGFR 基因敏感突变的肺腺癌患者,不可逆 ErbB 家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的 PFS 显著优于顺钼 / 培美曲塞,两组的 PFS 分别为 11.1 和 6.9 个月,阿法替尼组的 0RR 也显著改善,两组分别为 56% 和 23%[13]。另一项针对亚裔人群的随机对照 III 期临床研究 LUX-LUNG6 结果显示,对于晚期 EGFR 基因突变的肺腺癌患者,主要终点 PFS 阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨 / 顺铂,两组分别为 11.0 和 5.6 个月,ORR 也显著获益,两组分别为 66.9% 和 23.0%[14]。EGFR-TKI 的不良反应较轻,最常见的不良反应为皮肤反应(皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等)和腹泻。第一代 EGFR-TKI 不良反应的发生率在 50% 以上,但通常较轻微,3 级以上的不良反应发生率约为 2%~10%,较少见而严重的不良反应为间质性肺炎,其发生率约为 1%,要特别加以重视,因间质性肺炎发生后,如处理不当或不积极,可导致患者死亡;第二代 EGFR-TKI(阿法替尼)较第一代 EGFR-TKI 的不良反应发生率更高且更为严重。结论:对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者,推荐一线使用 EGFR-TKI(许多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物,但我国只批准了吉非替尼,美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物);对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者,可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼 6 个周期,然后采用厄洛替尼维持治疗。2.2 维持治疗在中国进行的 INFORM 研究比较了吉非替尼与安慰剂用于晚期 NSCLC 维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼组的 PFS 较安慰剂组显著延长,两组分别为 4.8 和 2.6 个月,其中吉非替尼治疗的 EGFR 基因敏感突变亚组的 PFS 延长更为显著,两组 PFS 分别为 16.6 和 2.8 个月(HR=0.17),表明晚期 NSCLC 患者,特别是 EGFR 基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益 [5]。在另一项 III 期试验(WJTOG0203)中,604 例 IIIb 或 IV 期 NSCLC 患者随机分为 2 组,一组接受 3 个周期的标准一线化疗,然后使用吉非替尼维持治疗,另一组接受 6 个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的 PFS 为 4.3 个月,而化疗后吉非替尼维持治疗组的 PFS 为 4.6 个月。尽管两组总生存期差异并无统计学意义,但在腺癌亚组,单纯化疗组总生存期为 14.3 个月,而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高,为 15.4 个月 [16]。一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析(纳入 SATURN、ATLAS 和 IFCT-GFPC0502 研究)结果显示,厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期 NSCLC 患者的 PFS 和总生存期。所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益,但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大,可能与这些人群 EGFR 突变率较高有关 [17]。SATURN 研究的亚组分析结果发现,EGFR 基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的 PFS 显著延长 [18-19]结论:对于一线化疗获得疾病控制(PR/CR/SD)的晚期 NSCLC 患者,可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。2.3. 二线及后续治疗纳入 4 项 II/III 期临床研究的荟萃分析结果显示,对于未经选择的亚裔复治晚期 NSCLC 患者,吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了 19%,客观缓解率提高了 117%[20]。INTEREST 研究中国亚组的分析结果显示,吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别 21.9% 和 9.1%,其中腺癌亚组的中位 PFS 为 5.4 和 3.9 个月 [21]。韩国 III 期 KCSG-LU-801 研究结果显示,亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为 58.8% 和 22.4%,中位 PFS 为 9.0 和 3.0 个月 [22]。BR.21 研究结果显示,在未经选择的复治晚期 MSCLC 患者中,厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为 6.7 和 4.7 个月,差异有统计学意义 [23]。TITAN 和 HORG 两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效,结果显示,厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当,但耐受性更好 [24-25]。国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的 III 期非劣效性 ICOGEN 研究中 [26],未经选择的复治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼与吉非替尼的 PFS 分别为 4.6 和 3.4 个月,表明未经选择的复治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究 [27-28] 及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究 [26] 结果均提示,3 种 EGFR-TKI 作为二线治疗对晚期 NSCLC 患者的疗效相似。国际多中心的 TAILORIII 期临床研究结果显示,EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线使用厄洛替尼的 PFS 和总生存期均显著短于多西他赛 [29]。多西他赛与厄洛替尼的 PFS 分别为 2.9 和 2.4 个月,6 个月的无进展生存期率分别为 27.3% 和 16.5%。同样,DELTA 研究结果也证实 EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线使用厄洛替尼的 PFS 和 ORR 均差于多西他赛,两者的 PFS 分别为 1.3 和 2.9 个月,ORR 分别为 5.6%和 20.0%[30]。CTONG0806 研究结果显示,二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗 EGFR 野生型非鳞癌的晚期 NSCLC 患者的 PFS 分别为 4.8 和 1.6 个月,疾病控制率(DCR)分别为 61.3% 和 32.0%[31]。上述 3 项研究结果均表明,EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线治疗应首选化疗。结论:EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)可用于晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗,而对于 EGFR 基因敏感突变的患者则优先推荐 EGFR-TKI;EGFR 野生型的患者不建议优先推荐 EGFR-TKI 二线治疗。2.4. 老年及功能状态评分低患者的治疗老年(70 岁以上)肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在,常难以接受含铂的双药化疗,而 EGFR-TKI 因为耐受性良好,可以考虑一线使用。在一项综合 3 个 NEJ 研究(001,002,003)的分析中,一线吉非替尼与化疗治疗 EGFR 基因敏感突变的老年晚期 NSCLC 患者的结果显示,ORR 为 73.2% 和 26.5%,PFS 为 14.3 和 5.7 个月,均有显著差别 [32],其中 NEJ002 显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。该研究结果表明 EGFR 基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好,其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期 NSCLC 患者的随机 III 期临床研究(TOPICAL)结果显示,厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了 17%[33]。老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析,EGFR-TKI 组汇总了 5 项研究,共 330 例患者,单药化疗组汇总了 10 项研究,共 1095 例患者,结果显示 EGFR-TKI 组的 0RR 为 18%,DCR 达到 50%,而单药化疗组的 ORR 为 12%,DCR 为 36%[34]。WJTOG0402 研究结果显示,对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的 ORR 为 20%,DCR 为 47%,中位 PFS 为 2.7 个月,中位总生存期为 11.9 个月。最常见的毒性反应是皮疹,其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等,但所有的毒性反应均轻微且容易处理。不吸烟患者的 ORR 为 43%,DCR 为 57%,中位 PFS 为 7.1 个月,中位总生存期为 13 个月,提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者,一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性 [35]。结论:对于 EGFR 基因敏感突变的老年患者,推荐使用 EGFR-TKI(吉非替尼或厄罗替尼)治疗;对于老年或不能耐受化疗、EGFR 突变状态未明的 NSCLC 患者,由于中国患者 EGFR 基因突变率较高,且没有其他有效的治疗方式,可试用 EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治疗,并密切观察疗效和毒性及不良反应。2.5.EGFR-TKI 耐药后的治疗一线接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者,通常会在 9?10 个月后出现疾病进展,提示出现继发性 EGFR-TKI 耐药 [6-11]。一项回顾性研究纳人了 227 例继发性耐药患者,探讨了 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展后的治疗模式。根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状 6 项将患者分为快速进展(疾病控制≥3 个月,与以往评估相比,肿瘤负荷快速增加,症状评分达到 2)、缓慢进展(疾病控制≥6 个月,与以往评估相比,肿瘤负荷轻微增加,症状评分≥1)和局部进展(疾病控制≥3 个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分≤1)三种临床失败模式,结果显示三种模式的中位 PFS 分别为 9.3、12.9 和 9.2 个月,中位生存时间分别为 17.1、39.4 和 23.1 个月。快速进展的患者采用持续 TKI 治疗的生存时间短于更换为化疗者,故建议快速进展的患者停用 EGFR-TKI,改用化疗。缓慢进展的患者持续使用 TKI 和更换为化疗的中位总生存期分别为 39.4 和 17.8 个月 =0.02),故建议持续 TKI 治疗。局部进展的患者持续使用 TKI 或化疗的总生存期相似,但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性,故建议持续使用 TKI 加上局部治疗 [36]。一项回顾性研究纳入了 78 例 EGFR-TKI 获得性耐药的患者(70 例存在 EGFR 基因敏感突变),34 例接受化疗联合厄洛替尼治疗,44 例只接受化疗。结果显示,联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的 ORR 分别为 41% 和 18%,PFS 分别为 4.4 和 4.2 个月 [37]。2013 版美国国家综合癌症网指南推荐,对于 EGFR 基因敏感突变的患者一线使用 EGFR-TKI 进展后,如患者无症状,继续使用 EGFR-TKI;对于有症状的患者,建议改用化疗联合 EGFR-TKI。目前关于 EGFR-TKI 耐药后治疗的高级别循证医学证据较少,但有一系列的相关研究正在进行中,如针对治疗模式的 EGFR-TKI 耐药后 TKI 联合化疗与单用化疗的 IMPRESS 研究及耐药后继续使用 TKI 的 ASPIRATION 研究,TKI 联合其他药物的研究和针对 EGFR-TKI 耐药的新药研究等,期待这些研究结果能提供更多的循证医学证据。结论:对于缓慢进展的患者,建议继续使用原来的 EGFR-TKI 治疗或 EGFR-TKI 联合化疗;对于快速进展的患者,推荐停用 EGFR-TKI,改用化疗;于局部进展且原有病灶控制良好的患者,建议继续使用 EGFR-TKI 并联合局部治疗。3.ALK 和 ROS-1 融合基因抑制剂两项多中心临床试验结果显示,对于 EML4-ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者,ALK 抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001 研究中,克唑替尼组患者的 ORR 为 60.8%,中位缓解持续时间为 49.1 周,中位 PFS 为 9.7 个月 [38]。A8081005 研究中,克唑替尼二线治疗晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者的 ORR 为 50%,中位缓解持续时间为 41.9 周。常见不良反应(发生率≥25%)包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等 [39]。III 期临床研究 A8081007 对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。347 例人组前经含铂化疗的 ALK 阳性患者随机接受克唑替尼或化疗,主要研究终点为 PFS。结果显示克唑替尼组与化疗组的 FPS 分别为 7.7 和 3.0 个月,ORR 分别为 65% 和 20%[40]。2013 年 1 月 CFDA 已批准克唑替尼用于治疗中国 ALK 阳性的局部晚期或转移的 NSCLC 患者。2012 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性 NSCLC 患者的初步疗效。共人组 13 例患者,ORR 为 54%,8 周 DCR 为 85%,耐受性良好。2013 年 ASCO 年会上又有学者报道了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效。可评估的 25 例患者,ORR 为 56%,8 周和 16 周的 DCR 分别为 76% 和 60%,中位 PFS 还未达到。该研究再次证实了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性晚期 NSCLC 的有效性 [42]。结论:对于 ALK 及 ROS-1 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者,推荐使用克唑替尼治疗。4. 血管生成抑制剂两项 III 期随机研究结果均证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞 NSCLC 一线应用时的疗效 [43-44],试验组在化疗结束后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。在 E4599 研究中,卡铂 / 紫杉醇联合贝伐单抗每 3 周 15mg/kg 的方案显著改善了患者的总生存期、PFS 和 ORR,总生存期分别为 12.3 和 10.3 个月,PFS 为 6.2 和 4.5 个月,ORR 为 35% 和 15%[43]。AVAIL 研究结果证实贝伐单抗每 3 周 7.5 或 15mg/kg 联合顺销 / 吉西他滨方案较安慰剂联合顺铂 / 吉西他滨均显著改善了患者的 PFS 及 ORR 旦总生存期无显著延长 [44]。贝伐单抗常见的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血等,但 3 级高血压发生率低于 4%,4 级高血压低于 0.5%,4 级蛋白尿低于 0.5%,出血发生率低于 2%。以下情况不推荐使用贝伐单抗:鳞癌或以鳞癌为主的混合型肺癌;肿瘤侵犯大血管;有咯血史(1 次咯血 >2.5ml);不可控制的原发性高血压等心血管疾病。我国一项 III 期随机临床研究结果证实,重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨 / 顺铂治疗晚期 NSCLC 患者较安慰剂联合长春瑞滨 / 顺铂显著提高了 ORR,分别为 35.4% 和 19.5%,肿瘤进展时间也有显著改善,分别为 6.3 和 3.6 个月,且两组的不良反应发生率没有统计学差异 [45]。结论:对于功能状态评分 0~1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者,在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下,推荐在一线化疗(卡铂 / 紫杉醇或顺铂 / 吉西他滨)基础上联合贝伐单抗(贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证,但预计不久能获得 CFDA 批准);对于晚期 NSCLC 患者可采用长春瑞滨 / 顺钼联合重组人血管内皮抑制素。专家组成员:白春学、洪群英、胡洁(复旦大学附属中山医院);陈良安(放军总医院);韩宝惠(上海交通大学附属胸科医院);胡成平(中南大学附属湘雅医院);黄建安(苏州大学附属第一医院);李强(第二军医大学附属长海医院);钟南山、李时悦(广州呼吸疾病研究所);李为民(四川大学华西医院);金发光(第四军医大学唐都医院);钱桂生、吴国明(第三军医大学新桥医院);宋勇(南京军区南京总医院);吴一龙(广东省人民医院);谢灿茂(中山大学附属第一医院);杨栓盈(西安交通大学第二附属医院);周彩存(同济大学附属肺科医院);周建英(浙江大学医学院附属第一医院);张力(北京协和医院)文章摘自《中华结核和呼吸杂》2014 年 3 月 第 37 卷 第 3 期文章作者中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟
随着癌症的发病率增高,人们对癌症越发重视,单位职工或个人纷纷参加体检。其中有不少人常规胸部X片或CT中发现了肺部结节或阴影,这部分病人总是很纠结,怎么办?本文就此问题作一讨论。 (一)肺部阴影或结节
恶心和呕吐是化疗最常见也是最突出的副作用。恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响,降低患者的生活质量和对于治疗的依从性,并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻,增加患者对治疗的恐惧感,严重时不得不终止抗肿瘤治疗。因此,积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐,将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。 经历过化疗的患者可能会有不同的胃肠道反应。有的患者刚上化疗数分钟至数小时内就出现恶心,呕吐。有的患者化疗开始时没有什么反应,24小时后开始发生反应。其实这是因为引起呕吐的原因不一样。按照发生时间,化疗所致恶心呕吐通常可以分为急性、延迟性。急性恶心呕吐一般发生在给药数分钟至数小时,并在给药5~6小时达高峰,但多在24小时内缓解。延迟性恶心呕吐:多在化疗24小时之后发生,常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时,可持续数天。 医师对于急性恶心呕吐一般会依据其发生机制给予5-HT3受体拮抗剂、地塞米松,质子泵抑制剂。对于延迟性恶心呕吐一般给予NK-1抑制剂 阿瑞匹坦。在治疗期间除开医师给予的药物治疗外,患者还可通过其他方法减轻化疗的副反应。1 改善环境及饮食:病房内空气流通性差,温度和湿度过高或过低,异味、噪音及空间拥挤杂乱等不良因素均可刺激患者,诱发或加重恶心呕吐。食物气味过重、油腻、食物过热以及过冷都可引起恶心、呕吐;甜食也往往是引起呕吐的因素。因此,制造愉悦的环境,在病房内选择播放柔和、旋律慢、频率低和轻音乐,多阅读、看电视或从事感兴趣的活动等,可以转移注意力,有助于稳定情绪,减轻恶心呕吐症状。放化疗期间,宜合理搭配饮食,适当清淡,少食多餐,每日5~6次,在1天中最不易恶心的时间多进食(多在清晨)。进食前和进食后尽量少饮水。餐后勿立即躺下,以免食物返流,引起恶心。忌酒,勿食甜、腻、辣和油炸食品。少食含色氨酸丰富的食物,例如香蕉、核桃和茄子。此外,患者家属和周围人群应多安慰和鼓励患者。2 营养支持加强饮食,多食清淡易于消化的高营养、高维生素的流质或半流质饮食,以减少食物在胃内滞留的时间。食物要温热适中,偏酸的水果可缓解恶心。调整饮食方式,少食多餐,在治疗前后1~2h避免进食。避免接触正在烹调或进食的人员,以减少刺激。呕吐频繁时,在4~8h内禁饮食,必要时可延长至24h,再缓慢进流质饮食。可选用肉汤、菜汤和果汁等,以保证体内营养的需要,维持电解质平衡。3 其他治疗:极大的心理压力和焦虑恐惧紧张的情绪均可通过大脑及脑干激发呕吐,且肿瘤患者易产生悲观失望情绪,对治疗失去信心,所以做好心理疏导十分重要。治疗过程中患者家属应该鼓励患者树立治疗信心,配合治疗。多和患者聊天,或陪伴患者听音乐,看电影或电视来分散注意力。 目前我们有许多很好的止吐药物能够有效控制大部分恶心,呕吐。但仍有一部分患者治疗效果不够理想。需要患者,家属及医护共同努力来保证化疗的顺利进行。